Onderzoek
Huidignl
Projecten
Onderzoekscentra over de hele wereld zijn dat welinitiëren projecten om een specifiek aspect van het FOXP1-gen beter te begrijpen en hoe degenetischMutaties hebben daar invloed opmet het FOXP1-syndroom. Onderzoek heeft de deelname nodig van ouders van kinderen met het syndroom om de genetische rapporten, medische geschiedenis en ontwikkelingsmijlpalen van hun kind bij te dragen. Met bijdragen van veel FOXP1-families zullen onderzoekers de gegevens kunnen analyseren en hun bevindingen kunnen publiceren met als doel identificeren unieke eigenschappen en kenmerken van onze children.
De volgende onderzoeksprojecten zijn momenteel in uitvoering. Zij vragen uw steun en bijdrage van informatie. Veel van de projecten zijn op zoek naar oudere vossen om hun kennisbasis op te bouwen. De International FOXP1 Foundation heeft deze projecten gesteund.
Als je de FOXP1-gemeenschap wilt to deelnemen Vul in uw onderzoek de "Aanvraag voor deelnameformulier" gevondenhier.
~ Onderzoek is hoe wijbouwen de kennis van FOXP1Syndroom ~
Joseph Buxbaum, Seaver Autism Institute, Mt. Sinai Ziekenhuis
Driedimensionaal organoïdemodel van het FOXP1-syndroom ($50.000)
Het uiteindelijke doel van dit project is om een in vitro medium- tot hoge-doorvoer te ontwikkelen
assay voor het screenen van bibliotheken met verbindingen. De "hits" van een dergelijke screening zullen worden gedefinieerd als verbindingen die het FOXP1-organoïde fenotype op een dosisafhankelijke manier "normaliseren". Hoewel er geen duidelijk mechanistisch of functioneel verband is tussen het organoïde fenotype en de klinische presentaties, is het redelijk om aan te nemen dat veranderingen in de organoïde ontwikkeling veranderingen in de hersenontwikkeling weerspiegelen en dat het gebruik van organoïde fenotypen die gevalideerd zijn in van patiënten afkomstige cellijnen met klinisch relevante mutaties de identificatie van potentiële kandidaat-geneesmiddelen zal garanderen. Deze aanpak is in lijn met de huidige industrienormen voor de ontwikkeling van high-throughput screening assays. Deze kandidaat-geneesmiddelen (hits) zullen verder worden gevalideerd in een aantal in vitro en in vivo assays om de preklinische werkzaamheid te valideren en meer mechanistisch inzicht te verschaffen.
Genevieve Konopka en Jay Gibson
Functioneel herstel van FOXP1-haplo-insufficiëntie met behulp van AAV-gemedieerde genredding in de hersenen ($73.274)
Inzicht in de functie van FOXP1 in de hersenen van muizen is cruciaal voor de ontwikkeling van effectieve therapieën voor het FOXP1-syndroom bij mensen. In dit project gebruiken we een muismodel dat de genetische basis van veel vormen van het FOXP1-syndroom nabootst, waarbij slechts één van de twee functionele kopieën van het FOXP1-gen aanwezig is. We zullen intracerebroventriculaire (ICV) injecties uitvoeren met een uniek adeno-geassocieerd virus (AAV), genaamd AAV9, en/of de gemodificeerde en geïmproviseerde versie ervan (AAV-PHP.eB), in een vroeg ontwikkelingsstadium om de FOXP1-expressie in de hersenen van deze muizen te herstellen. Bij deze strategie wordt FOXP1 opnieuw tot expressie gebracht onder controle van de humane synapsine 1-promotor, wat neuronspecifieke expressie garandeert. Vervolgens onderzoeken we of FOXP1-genvervanging gedragstekorten bij de muizen kan corrigeren. Indien succesvol, zullen we het genherstel uitbreiden naar latere ontwikkelingsmomenten om een potentieel kritisch venster voor genvervangingstherapie in dit muismodel te bepalen. De resultaten van dit project moeten fundamentele kennis opleveren over de haalbaarheid van FOXP1-gentherapie bij mensen en de basis vormen voor toekomstige klinische onderzoeken.
Paige Siper, Seaver Autism Institute, Mt. Sinai Ziekenhuis
FOXP1 Kwalitatieve beoordeling en ontwikkeling van de Clinical Global Impression Scale ($69.772)
Voorbereid zijn op klinische studies is een topprioriteit voor families die getroffen zijn door het FOXP1-syndroom.
Clinical Global Impression (CGI)-schalen zijn een van de meest gebruikte eindpunten in klinische studies, en er zijn syndroomspecifieke versies ontwikkeld voor andere neurogenetische aandoeningen. Tot op heden zijn er geen bestaande tools om deze effectief te meten.
Behandelingsrespons bij personen met het FOXP1-syndroom. Het Seaver Autism Center zal een uitgebreid onderzoek uitvoeren, gefinancierd door de International FOXP1 Foundation, om de belangrijkste zorgen van ouders op verschillende leeftijden te kwantificeren. Deze informatie zal vervolgens worden gebruikt om een CGI voor het FOXP1-syndroom te creëren voor gebruik in toekomstige klinische studies.
Henning Fröhlich, Gudrun Rappold en Julia Ladewig, Universiteit van Heidelberg
Testen van een potentiële behandeling voor het FOXP1-syndroom in striatale organoïden afkomstig van individuen met pathogene FOXP1-varianten ($ 62.400)
Dr. Fröhlich en prof. Rappold van het Instituut voor Humane Genetica in Heidelberg, Duitsland, hebben ontdekt dat Foxp1-haplo-insufficiëntie bij muizen leidt tot mitochondriale disfunctie in het striatum en een veranderde expressie van striatumspecifieke fosfodiësterase 10A (PDE10a), een enzym dat een cruciale rol speelt in de regulatie van basale ganglia-circuits. Specifieke remming van PDE10a met MP-10 verbeterde de bestaande gedragstekorten bij deze dieren aanzienlijk. Werken met organoïden heeft belangrijke implicaties voor een veilige en humane test van nieuwe geneesmiddelen, met name wanneer organoïden worden gekweekt uit de eigen cellen van een patiënt. In het geplande project zullen iPSC-lijnen afkomstig van FOXP1-patiënt- en controlecellen worden gebruikt en gedifferentieerd tot striatale organoïden om te onderzoeken of mitochondriale disfunctie en PDE10A-dysregulatie ook in menselijke cellen voorkomen. Daarnaast wordt geanalyseerd hoe toediening van MP-10 de genexpressie en signaalroutes in striatale medium spiny neuronen beïnvloedt en of het medicijn de mitochondriale functie verbetert.